当记忆支离破碎后，你该怎样面对生活？本片的主人公就遭遇了这样的事情。　　莱纳•谢尔比（盖伊•皮尔斯 饰）在家遭到歹徒的袭击，妻子被残忍的奸杀，自己脑部也受到严重的伤害。　　醒来后，他发现自己患了罕见的“短期记忆丧失症”，他只能记住十几分钟前发生的事情，为了让生活继续下去，更为了替惨死的妻子报仇，他凭借纹身、纸条、宝丽来快照等零碎的小东西，保存记忆，收集线索，展开了艰难的调查。　　调查中，莱纳遇上粗俗的酒吧女招待娜塔莉娅(凯瑞•安妮•莫斯 饰)，她似乎知道一些莱昂纳多感兴趣的事；还有泰迪(乔•潘托利亚诺 饰)，自称是他以前好朋友，但看上去鬼鬼祟祟的，不怀好意。到底谁能相信？娜塔莉娅？泰迪？还是他自己？　　抽丝剥茧之后，真相呼之欲出，简单之至却又残酷无比，而莱纳是否有面对这一切的勇气？影片以一张死者的宝丽来照片开始。当序列向后播放时，照片恢复到未冲洗的状态，在该男子头部中弹之前进入相机。然后影片继续，在黑白和彩色序列之间交替。黑白镜头从前保险调查员伦纳德·谢尔比在汽车旅馆房间里与一个看不见的未知来电者交谈开始。伦纳德患有顺行性遗忘症并且无法存储最近的记忆，这是两个男人袭击的结果。伦纳德解释说，他杀死了强奸并勒死他妻子凯瑟琳的袭击者，但第二个袭击者用棍棒打了他并逃脱了。警方不承认还有第二名袭击者，但伦纳德认为袭击者的名字是“约翰·G”或“詹姆斯·G”。伦纳德利用笔记、宝丽来照片和纹身进行调查，以记录他发现的信息。伦纳德回忆起保险行业时期的另一位顺行性遗忘症患者萨米·詹基斯 (Sammy Jankis)。在测试证实萨米无法通过重复学习任务后，伦纳德认为他的状况充其量是心理上的（也许是假的），并拒绝了他的保险索赔。糖尿病，希望他能记得最近给她注射过一针，避免给她注射过量致命的药物。然而，萨米每次注射后，他的妻子都去世了。颜色序列按时间倒序显示。在故事的时间顺序中，伦纳德主动纹上了约翰·G的车牌。他在衣服上发现了一张纸条，遇到了娜塔莉，她是一名调酒师，她对伦纳德心生怨恨，因为伦纳德穿着她男朋友吉米·格兰茨的衣服，开着她男朋友吉米·格兰茨的车。在了解了伦纳德的情况后，她用它来让伦纳德开车送一个名叫多德的男人出城，并提出通过机动车辆部的数据库来运行车牌作为帮助。与此同时，伦纳德会见了联系人泰迪，他帮助多德，但对娜塔莉发出警告。伦纳德发现他之前在他的宝丽来照片上标注了泰迪，警告自己不要相信泰迪。娜塔莉向伦纳德提供了约翰·爱德华·加梅尔（泰迪的全名）的驾驶执照。在确认伦纳德关于“约翰·G”的信息和他的警告后，伦纳德开车送泰迪到一栋废弃的建筑，通向他开枪射杀泰迪的地方。在最后的黑白镜头中，在来电者的提示下，伦纳德会见了卧底警官泰迪，泰迪找到了伦纳德的“约翰·G”吉米，并引导伦纳德前往废弃的大楼。当吉米到达时，伦纳德将他勒死，并为尸体拍了一张宝丽来照片。随着照片的冲洗，黑白过渡到最终的彩色序列。伦纳德与吉米交换衣服，听到他低声说“萨米”。由于伦纳德只向他见过的人讲述了萨米的故事，他突然怀疑吉米在他妻子的谋杀案中所扮演的角色。泰迪到达并声称吉米就是约翰·G，但当伦纳德没有被吓倒时，泰迪说他一年前帮助他杀死了真正的袭击者，从那时起泰迪就一直在利用伦纳德。泰迪指出，由于“约翰·G”这个名字很常见，伦纳德会周期性地忘记并重新开始他的搜索，甚至泰迪本人也有一个“约翰·G”的名字。此外，泰迪说萨米的故事是伦纳德自己的故事，伦纳德为了逃避内疚感而压抑了这段记忆。听到泰迪承认这一切后，伦纳德烧毁了死去的吉米的照片和一年前杀死真正的袭击者后的自己的照片，并指着他的胸口，在那里他将在那里纹身以记录他成功的复仇。在一段独白中，伦纳德解释说，他愿意对自己撒谎，以便对任何冤枉他的人伸张正义。因此，他以泰迪为目标，下令在泰迪的车牌号码上纹身，并给自己写一张纸条，告诉自己泰迪不可信任，这样他就会误认为泰迪是约翰·G并杀死他。伦纳德开着吉米的车离开，他相信，尽管有这个谎言，他仍会对世界保持足够的认识，知道他的行为会产生后果。